AbMole动物建模丨构建高血压动物模型详解：Ang II、L-NAME、DOCA与MCT

动物高血压模型是理解高血压的发病机制并筛选新型干预手段的重要方法。动物高血压的产生涉及交感神经系统的过度激活、盐敏感性变化、内皮功能障碍及免疫系统紊乱等多重机制，根据研究目的选择不同品系的动物和小分子诱导剂是构建高血压模型的关键环节。

一、 Angiotensin II（Ang II）输注诱导的大小鼠高血压模型

1. 造模原理

血管紧张素II（Angiotensin II，Ang II，AbMole，M6240）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统的核心效应肽，能通过激活血管紧张素1型受体（AT1R）发挥强效的血管收缩作用，同时促进醛固酮分泌、增强交感神经活性、诱导氧化应激和炎症反应，从而升高动物高血压。外源性持续输注Angiotensin II（血管紧张素Ⅱ，CAS No.：4474-91-3）可在数小时至数天内诱导大/小鼠形成稳定的高血压，是研究高血压的经典模型之一^[1]。

根据输注剂量和速度，Angiotensin II（血管紧张素II）模型可分为两类：

快速升压型（Fast-pressor）：高剂量（>1000 ng/kg/min）输注Angiotensin II，数小时内即引起动物血压快速升高。
慢速升压型（Slow-pressor）：中低剂量（200–600 ng/kg/min）输注，血压在数天至数周内逐渐升高，更贴近动物原发性高血压的渐进性发展过程，并伴有血管炎症、心肌肥厚和肾脏纤维化等靶器官损伤。

2. 动物品系和剂量选择

2.1 小鼠

小鼠是Ang II（Angiotensin II，血管紧张素II，AbMole，M6240）诱导高血压模型时常用的物种，尤其在需要进行基因敲除/转基因研究时。常用品系包括：

小鼠品系	特点
C57BL/6J	最常用品系之一，遗传背景稳定，对Ang II反应适中
129/Sv	该品系小鼠对Ang II诱导的靶器官损伤更敏感
ApoE⁻/⁻	高脂饮食下易发生动脉粥样硬化，联合Ang II可加速主动脉瘤形成
Balb/c	免疫应答特征与C57BL/6不同，可用于研究高血压模型中的器官损伤和免疫反应

小鼠实验Angiotensin II的给药剂量：文献报道的Angiotensin II小鼠给药剂量跨度较大，从400 ng/kg/min（慢速升压，模拟原发性高血压）到1000–1500 ng/kg/min（快速升压，诱导严重心肌肥厚或主动脉瘤）^{[2, 3]}。
小鼠实验Angiotensin II给药方式：皮下（SC）植入渗透泵是Ang II诱导小鼠高血压模型最常用的方法，需要根据实验周期和释放速率选择合适大小的渗透泵。
参考方法：C57BL/6J小鼠：3月龄雄性小鼠，皮下植入渗透泵输注Ang II 600 ng/kg/min，持续28天。基线收缩压约106 mmHg，输注后第7天升至约142 mmHg，并维持稳定至第28天^[4]。

2.2 大鼠

大鼠（尤其是Sprague-Dawley和Wistar品系）体型较大，便于进行有创血压监测（如动脉导管法）和多次采血，在Angiotensin II构建的高血压模型中也比较常用。

参考方法：

Wistar大鼠（3月龄，150–180 g），皮下植入渗透泵输注Angiotensin II 100 ng/kg/min，持续2周。收缩压从119 ± 1 mmHg升至149 ± 3 mmHg（p < 0.05）。
Sprague-Dawley大鼠，输注Angiotensin II 400 ng/kg/min（皮下渗透泵），持续12天，监测显示平均动脉压显著升高^[5]。

3. 实验流程（以小鼠为例）

3.1 动物准备

选用8–12周龄雄性小鼠（C57BL/6J或其它品系），体重20–30 g。术前适应环境至少7天。

3.2 渗透泵准备

根据实验周期选择渗透泵型号。将Ang II溶解于无菌生理盐水或PBS中，按泵的填充容积和释放速率计算所需浓度。例如，600 ng/kg/min × 20 g小鼠 = 12 ng/min = 0.72 μg/h。泵释放速率0.11 μL/h，则Ang II浓度需配制成约6.55 μg/μL。

3.3 手术植入

小鼠麻醉，在背部肩胛间区皮下做小切口，植入预充填的渗透泵，缝合皮肤。术中可为动物涂抹局部镇痛剂。

对照组：植入含等量生理盐水或PBS的渗透泵。

备注：术后监测动物恢复情况，提供含 新霉素（Neomycin，AbMole，M3594）（1 g/L）的饮水预防感染（非必需，可选做）。

3.4 血压监测：

无创尾套法（Tail-cuff Plethysmography）：适用于长期、多次测量。需提前训练动物适应测量环境（7天）。

植入式遥测（Telemetry）：该方法可连续24小时监测收缩压、舒张压、平均动脉压和心率。需在造模前手术植入探头至颈动脉或腹主动脉。

范例详解

Acta Pharmacol Sin. 2024 May;45(5):975-987.

香港中文大学的科研团队使用 AbMole 的 Angiotensin II（血管紧张素II，Ang II，AbMole，M6240）构建了小鼠高血压模型，具体方法如下：采用4 ~ 5月龄的C57BL/6野生型小鼠作为实验动物，通过皮下植入渗透泵持续输注Ang II，剂量为1.5 mg/kg/d，持续给药2周。该造模方案成功将小鼠收缩压从正常对照组的108 ± 3 mmHg升高至139 ± 2 mmHg，诱导出稳定的小鼠高血压表型，用于研究内皮依赖性收缩机制及相关Ca²⁺通道在高血压血管反应中的作用。

图 1. AbMole的Angiotensin II（血管紧张素II）成功诱导C57BL/6小鼠产生高血压^[6]

二、L-NAME（亚硝基左旋精氨酸甲酯）诱导的高血压模型

动物体内的一氧化氮（NO）是由内皮型一氧化氮合酶（NOS）持续产生的血管舒张因子，对维持血管张力和血压稳态至关重要。L-NAME（L-NG-nitroarginine methyl ester，AbMole，M2818）是一种非选择性NOS抑制剂，通过竞争性抑制L-精氨酸与NOS结合，减少NO生成，导致血管内皮依赖性舒张功能受损、外周血管阻力增加和血压升高^[7]。该模型被称为"NO缺乏型高血压"，模拟了动物内皮功能障碍相关的高血压病理状态。

1. 动物品系和剂量选择

L-NAME（L-NG-nitroarginine methyl ester，AbMole，M2818）主要用于大鼠高血压模型的诱导，常用于Wistar和Sprague-Dawley品系。主要剂量如下：

给药途径	剂量	持续时间	血压变化	参考文献
饮水给药	60 mg/L	4周	收缩压显著升高mmHg	[8]
腹腔注射（i.p.）	20 mg/kg，每日2次	6周	收缩压 >160 mmHg	[9]
皮下渗透泵	40–300 mg/kg/day	1–4周	收缩压显著升高	[10]

2. 参考方法：

饮水给药：将 L-NAME（CAS No.：51298-62-5）以60 mg/L剂量溶解于饮水中，给予Sprague-Dawley大鼠，持续4周，血压每天测量一次，诱导期结束时收缩压显著升高^[8]。
腹腔注射：6周龄SD大鼠（250 ± 20 g），每日两次腹腔注射L-NAME 20 mg/kg，持续6周。对照组给予等量生理盐水。每周以尾套法测量血压，6周后模型组大鼠收缩压 >160 mmHg、舒张压 >100 mmHg即视为造模成功^[9]。

三、DOCA-Salt（脱氧皮质酮醋酸酯-高盐）诱导的高血压模型

DOCA-Salt模型是一种经典的低肾素型容量依赖性高血压模型。其中，脱氧皮质酮醋酸酯（DOCA，Deoxycorticosterone acetate，AbMole，M2619）是一种人工合成的盐皮质激素，能通过激活盐皮质激素受体（MR）促进远曲小管和集合管对钠的重吸收和水潴留，导致血容量扩张和血压升高^[11]。联合单侧肾切除（减少排钠能力）和高盐饮食（1% NaCl饮水），可加速和增强动物高血压的发展。该模型的特点是循环肾素和Ang II水平被抑制，因此被称为"低肾素型高血压"，类似于动物的原发性醛固酮增多症或盐敏感性高血压。

1. 动物品系和剂量选择

DOCA（Deoxycorticosterone acetate，AbMole，M2619）诱导的高血压模型最初在大鼠中建立，后来也拓展至小鼠，至今仍是研究盐敏感性高血压和神经源性高血压的通用模型之一。

品系	DOCA剂量	盐浓度	是否肾切除	血压变化	参考文献
Sprague-Dawley大鼠	50–200 mg（皮下埋植缓释）	饮用水中加入1% NaCl 和0.2% KCl	是	收缩压显著升高（可达180–200 mmHg）	[12]
Wistar大鼠	每周2次皮下注射25 mg/kg DOCA	1% NaCl	是	血压升高	[13]
Wistar大鼠	25 mg/kg（皮下注射）每周2次	1% NaCl	是	收缩压显著升高	[14]
C57BL/6小鼠	50 mg（皮下埋植21天缓释）	1% NaCl	是	血压升高，但靶器官损伤较轻	[15]

2. 参考方法

大鼠单侧肾切除 + DOCA注射：Wistar大鼠单侧肾切除后，每周2次皮下注射25 mg/kg DOCA（CAS No.：56-47-3），联合1% NaCl饮水，持续5周^[13]。
小鼠单侧肾切除 + DOCA注射：C57BL/6小鼠单侧肾切除后，皮下埋植50 mg DOCA缓释片（释放周期为21天）并配合0.9% NaCl饮水^[16]。

四、MCT（野百合碱）诱导的动物肺动脉高压模型

动物肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension, PAH）是一种以肺血管阻力进行性增加和右心室肥厚为特征的病变模型。野百合碱（Monocrotaline, MCT，AbMole，M4282）是一种从猪屎豆属植物中提取的吡咯里西啶类生物碱，经动物肝脏细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢后生成脱氢野百合碱（MCTP），可选择性损伤肺血管内皮细胞，并诱导肺血管重塑和肺动脉高压。MCT诱导的动物模型是研究肺动脉高压的经典方法之一，适用于大鼠和猪等多种动物。

需要注意的是由于小鼠体内CYP3A4表达低，敏感性差。需高剂量或重复给药（如300–600 mg/kg），但伴随显著肝肾毒性，因此在动物实验中使用野百合碱（Monocrotaline）诱导肺动脉高压模型时，不建议选择小鼠作为模式生物。

1.动物品系和剂量选择

品系	Monocrotaline剂量	给药途径	给药频率	参考文献
SD大鼠	40 mg/kg	腹腔注射（IP）	单次给药	[17]
SD大鼠	20 mg/kg × 2次	腹腔注射（IP）	第0天和第7天各给药1次，间隔7天	[17]
SD大鼠	60 mg/kg	皮下注射（SC）	单次给药	[18]
Wistar大鼠	60 mg/kg	皮下注射（SC）	单次给药	[19]
Wistar大鼠	60 mg/kg	皮下注射（SC）	单次给药	[20]
SD大鼠	60 mg/kg	皮下注射（SC）	单次给药	[21]
Tibet Minipig（藏香猪）	12.0 mg/kg	腹腔注射（IP）	单次给药	[22]
Tibet Minipig（藏香猪）	10.0 mg/kg	腹腔注射（IP）	单次给药	[22]

2.参考方法

大鼠单次注射方案：选用6~8周龄雄性Sprague-Dawley或Wistar大鼠，单次皮下或腹腔注射 Monocrotaline（野百合碱，CAS No.：315-22-0，AbMole，M4282） 40 ~ 60 mg/kg（以乙醇：生理盐水=2：8 作为Monocrotaline的溶剂），3 ~ 4周后即可出现明显的肺动脉高压和右心室肥厚。该方案操作简便，是构建MCT-PAH模型的经典方法^[23]。
大鼠分次给药方案：为建立更接近慢性PAH的大鼠模型并提高动物存活率，可采用两次腹腔注射20 mg/kg（间隔7天），该方案可延长观察窗口并减轻对大鼠的急性毒性^[17]。
除乙醇外，Monocrotaline（野百合碱, MCT，AbMole，M4282）还能溶于盐酸，具体方法为：Monocrotaline溶解于1 N HCl中，然后用0.5 N NaOH调节pH至7.4，最后用无菌PBS稀释溶液，注射剂量为60 mg/kg^[24]。
猪模型方案：选用8周龄藏香猪或巴马小型猪，单次腹腔注射MCT 12 mg/kg，6周后可通过超声心动图和右心导管术检测到显著的肺动脉高压（平均肺动脉压mPAP升高），并伴有肺血管重塑和右心室肥厚指数增加。猪肺动脉高压模型支持有创（右心导管）和无创（超声心动图）双重评估，适用于器械植入、药物干预及长期血流动力学监测等转化医学研究^[22]。

参考文献及鸣谢，向上滑动阅览

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