抗体（Antibody），是指在人和动物体内，由于抗原或半抗原刺激机体而在细胞中产生的免疫球蛋白（immunoglobulins ,Ig）。能可逆、非共价、特异地与相应抗原结合，形成抗原-抗体复合物。

Ig由两个轻链（L）和两个重链（H）的单体组成。在人体中，Ig分五类，即IgG、IgA、IgM、IgD和IgE。

图一：人体中五种抗体结构特征（图源：ballyabio）

单抗即单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb），是由单一B淋巴细胞或杂交瘤细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。

单抗类药物的开发是基于对特定疾病发病机制以及特定蛋白和分子在致病过程中作用方式的了解，属于分子靶向药物的一种。目前开发的重组单克隆抗体均是以IgG为框架开发的。

单克隆抗体能够得以大量生产制备归功于 Köhler 和 Milstein 于 1975 年发明的杂交瘤技术，该技术极大地提高了基础研究和临床应用的潜力，利用该技术，Schlossman等人鉴定出一种针对特殊 T 细胞抗原的单克隆抗体- OKT3，它针对的抗原便是 CD3。1981 年，他们在临床测试 OKT3 作为预防移植排斥的免疫抑制剂。1986 年，OKT3 改名为 muromonab-CD3，获得了 FDA 的第一个治疗性单克隆抗体批准。

图三：治疗性抗体的开发及其应用时间表[2]。

杂交瘤技术生产的是鼠源性的单克隆抗体，用于人身上会有强烈的免疫反应，因此单克隆抗体经历了一段鼠源-鼠源人源嵌合体-全人源化改造的历程。

1994年，美国FDA批准第一种嵌合抗体abciximab用于抑制心血管疾病中的血小板聚集，该药物是通过将小鼠可变域序列与人类恒定域序列相结合而开发的。然后是第一个具有肿瘤适应症的单克隆抗体rituximab单抗，这是一种嵌合CD20 IgG1抗体，于1997年被美国FDA批准用于非霍奇金淋巴瘤。

加速治疗性单克隆抗体获批的一项重大进展是通过互补决定区（CDR）移植技术产生人源化抗体。在CDR移植中，将非人抗体CDR序列移植到人框架序列中，以保持靶标特异性。1997年美国FDA批准的第一个人源化单克隆抗体是IL-2R抗体daclizumab，用于预防移植排斥反应。

1990年后，Gregory P. Winter等人开发噬菌体展示技术，至2002年，美国FDA批准了第一种全人源治疗性抗体adalimumab，这是一种抗肿瘤坏死因子α（TNFα）抗体，用于类风湿性关节炎。

图四：单克隆抗体的人源化过程[3]。

目前，已经有多种单克隆抗体被批准用于肿瘤、类风湿和自身免疫性疾病等。目前在研单抗药物多聚焦于癌症、免疫、传染病、炎症、皮肤病和神经系统等疾病，其中癌症占比30-50%，免疫和炎症占比20-30%，传染病占比5-10%。

 癌症 ：多发性骨髓瘤、乳腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌等。

 免疫病 ：多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病及强直性脊柱炎等。

 血液病 ：淋巴细胞白血病及血友病等。

 皮肤病 ：斑块状银屑病及特应性皮炎。

 神经系统疾病 ：偏头痛及阿尔茨海默病。

截止2024年，在FDA获批上市的163个单抗药物中存在多个热门靶点，如白细胞介素类、TNF-α及CD20等。目前，有21个单抗药物针对白细胞介素类(IL-5、IL-6、IL-17和IL-23等)，18个针对肿瘤坏死因子(TNF-α)，14个针对CD20，12个针对人表皮生长因子受体2 (HER2)，12个针对血管内皮生长因子(VEGF)，9个针对程序性死亡受/配体(PD-1/PD-L1)，4个针对CD19，4个针对降钙素基因相关肽(CGRP)，4个针对表皮生长因子受体(EGFR)，3个针对补体(C5)。

针对癌症的单克隆抗体药物最早获批上市，其始终是单抗药物研发的热点，根据其作用靶点的不同可分为靶向肿瘤相关分子和免疫检查点抑制剂。免疫和感染类疾病是单抗药物研发的第二大领域。相关热门单抗见表格：

表1：靶向肿瘤相关分子的治疗性单抗

表2：免疫检查点抑制剂

表3：免疫和感染类疾病相关的治疗性单抗

表4：其它疾病治疗领域相关单抗

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